推荐2018年山东医学科技奖项目

公示情况说明

我单位推荐“NSCLC中FGF1、PDGF-BB、VEGF-C等的表达与侵袭转移关系及中医药干预机制的研究”项目申报2018年山东医学科技奖，在山东中医药大学进行了公示，公示期：2018年7月22日至2018年7月27日，公示期内没有收到对推荐项目的异议。

山东中医药大学

2018年7月27日

附：公示内容

1. 推荐奖种：2018 年度山东医学科技奖科技创新成果奖

2. 项目名称：NSCLC中FGF1、PDGF-BB、VEGF-C等的表达与侵袭转移关系及中医药干预机制的研究

3.推荐意见：

我单位认真审阅了该项目推荐书及其附件材料，确认全部材料真实有效，相关栏目均符合山东医学科技奖授奖推荐书的填写要求。

本项目经过课题组成员十年的研究，研究发现Podoplanin是预测肿瘤的侵袭和转移的重要靶点。成纤维细胞生长因子1（FGF1）高表达与NSCLC原发肿瘤大小、血管侵袭、肿瘤内微血管密度有相关性。PDGF-BB和VEGF-C是参与肿瘤转移和淋巴管生成的两个重要分子。ERCC1基因多态性预测值对非小细胞肺癌铂类化疗临床结局有价值。首次检测并分析了 ILT4 及其相关配体在原发性 NSCLC 组织中的表达及临床意义，针对 ILT4 基因靶点进行了临床前干预研究，率先评价了尼妥珠单抗联合化疗治疗晚期恶性实体瘤的临床疗效。将中医膏方肺抑瘤膏联合DC-CIK细胞治疗晚期非小细胞肺癌，可明显提高患者的KPS评分，维持体重指数，改善生活质量。课题组改良了肺气虚证、气滞血瘀证、痰湿内蕴证三种非小细胞肺癌病证结合小鼠模型，从不同层次和角度表明了肺抑瘤膏对肺气虚证、气滞血瘀证、痰湿内蕴证EGFR野生型小鼠在抑制瘤体增长、转移及肿瘤组织中VEGF-C表达等方面有显著疗效。本项目已在山东省烟台中医院、威海中医院、烟台毓璜顶医院等6家家医院进化行了推广应用，以其良好的疗效受到广大患者的一致好评，临床推广应用后产生了良好的社会效益及经济效益。对照2018年度山东医学科技奖授奖条件，推荐该项目申报2018年山东医学科技奖一等奖。

4.项目简介

本项目属于中西医结合领域。

本项目依托国家临床重点专科、国家中医药管理局十二五重点专科，专注肺癌研究十余年，西医组前期工作有：

（1）研究发现Podoplanin是预测肿瘤的侵袭和转移的重要靶点。

（2）成纤维细胞生长因子1（FGF1）高表达与NSCLC原发肿瘤大小、血管侵袭、肿瘤内微血管密度有相关性。

（3）PDGF-BB和VEGF-C是参与肿瘤转移和淋巴管生成的两个重要分子。

（4）ERCC1基因多态性预测值对非小细胞肺癌铂类化疗临床结局有价值。

（5）首次检测并分析了 ILT4 及其相关配体在原发性 NSCLC 组织中的表达及临床意义，针对 ILT4 基因靶点进行了临床前干预研究，率先评价了尼妥珠单抗联合化疗治疗晚期恶性实体瘤的临床疗效。

中西医结合组从病证结合造模到中医体质与其发生发展的关系及个体化辩证、辩病施治，从发生发展机制到早期预防及中西医结合治疗和预后的评估分析等的连续性系统性研究。

（1）创新性的论证了不同体质小鼠肺癌的易感与发生发展倾向，证明气虚质、痰湿质、血瘀质、气郁质为小鼠肺癌的易感体质，湿热质不易感，气虚质容易转移，为肺癌预防提供理论依据。

（2）研制了肺抑瘤合剂[于 2017 年成功申请为院内中药自制剂，根据山东省食品药品管理局处方命名要求，更名为芪莲合剂（制剂编号：鲁药制字 ZBZ0012018）],临床治疗肺癌有效率、稳定率均显著提高。

（3）多层面评价从中医传统病因学角度建立的肺癌病证结合小鼠模型的可靠性和稳定性，为肺癌的临床研究提供一个实用的病证结合小鼠模型，确认肺气亏虚证、痰浊蕴肺证、热毒炽盛证及气滞血瘀证为肺癌的高发证侯，同时观察肺抑瘤膏的辨治疗效。

（4）首次发现肺抑瘤膏可下调NSCLC小鼠模型肿瘤组织FGF1、PDGF-BB和VEGF-C及突变型P53基因、Podoplanin蛋白的表达。研究证实VEGF-C 和 PDGF-BB共表达与淋巴管生成有关，HGFαα 、C-Met 和 VEGFC 在非小细胞肺癌淋巴管生成和淋巴结转移中起重要的协同作用，且IL6和TNFα促进巨噬细胞介导肿瘤细胞内流促进转移的能力，揭示了一种新的巨噬细胞依赖的转移机制，为预防肺癌的转移提供了创新性研究方向。

5.创新点

（1）研究发现Podoplanin是预测肿瘤的侵袭和转移的重要靶点；成纤维细胞生长因子1高表达与NSCLC原发肿瘤大小、血管侵袭、肿瘤内微血管密度有相关性。PDGF-BB和VEGF-C是参与肿瘤转移和淋巴管生成的两个重要分子；ERCC1基因多态性预测值对非小细胞肺癌铂类化疗临床结局有价值。

（2）首次检测并分析了 ILT4 及其相关配体在原发性 NSCLC 组织中的表达及临床意义，并据此评价了尼妥珠单抗联合化疗治疗晚期恶性实体瘤的临床疗效。

（3）首次建立了九种临床体质的动物模型，提出了气虚质、痰湿质、血瘀质、气郁质为肺癌的易感体质，湿热质不易感，气虚质容易转移及恶化，为预防和控制肺癌的发生、发展及治疗提供了创新性的理论依据。

（4）建立了肺癌病证结合小鼠模型的多层面评价体系，为肺癌研究提供了一个实用的病证结合小鼠模型。

（5）首次发现肺抑瘤膏可下调促血管生成因子 VEGF 及突变型 P53 基因的表达，PESV 通过调控 VEGF、HIF-1α 和 PTEN 的表达而抑制人肺腺癌细胞株 A549 细胞增殖。VEGF-C 和 PDGF-BB 共表达与淋巴管生成有关，HGFαα、C-Met 和 VEGF C 在非小细胞肺癌淋巴管生成和淋巴结转移中起重要的协同作用，且 IL6 和 TNFα 促进巨噬细胞介导肿瘤细胞内流促进转移的能力，揭示了一种新的巨噬细胞依赖的转移机制，为预防肺癌的转移提供了创新性研究方向。

6.应用情况

本课题组1997年研究肺癌至今，方剂由原来的肺康方（中药汤剂）演变为肺抑瘤合剂（流膏），根据中医学传统病因及基金支持课题“蝎毒多肽提取物（PESV）对肿瘤血管生成中HIF-1/VEGF通路的调控”（国家自然科学基金 编号81073102）、“ILT4在非小细胞肺癌细胞中表达的作用及其上调VEGF-C表达的分子机制”（国家自然科学基金 编号81372334）、“肺抑瘤膏联合DC-CIK细胞治疗晚期肺腺癌的临床与实验研究”（山东省科技发展计划 编号2012GGB14096）、“基于中医体质学说的肺抑瘤膏干预不同体质非小细胞肺癌的实验与临床研究”（山东省科技发展计划 编号2014GSF119015）、 “肺抑瘤膏对非小细胞肺癌病证结合小鼠模型干预的研究”（山东省中医药科技发展计划 编号2013-095）、“晚期非小细胞肺癌等实体瘤相关ILT4的表达对尼妥珠单抗疗效作用的研究”（济南市科技企业自主创新计划 编号201401071）等课题，认为肺气亏虚证、痰浊蕴肺证、热毒炽盛证及气滞血瘀证为肺癌的高发证侯，进一步确定了肺癌病机为本虚标实，气虚痰瘀毒互结。该方临床应用15年以上，疗效确切、安全可靠，深受患者肯定，总有效率达70%左右。基于此，我们进一步完善肺抑瘤合剂的理法方药，并于2017年成功申请为院内中药自制剂，根据山东省食品药品管理局处方命名要求，本课题组将肺抑瘤合剂更名为芪莲合剂（制剂编号：鲁药制字ZBZ0012018）]，现在在山东省6家医院广泛使用，发挥最重要的治疗作用及地位，减毒增效明显，提升化疗临床疗效及放疗敏感性，延长患者生存期，改善生活质量，尤其对于已失去手术机会肺癌晚期患者、放化疗效果差或无条件放化疗者，为社会和人类创造巨大的社会效益和经济效益。

7.知识产权证明目录

8.代表性论文目录

9.完成人情况

10.完成单位情况